Пробив проспективна студија: Технологијата за метилација на крв ctDNA базирана на PCR отвора нова ера на MRD надзор за колоректален карцином

Неодамна, JAMA Oncology (IF 33.012) објави важен резултат од истражувањето [1] од тимот на проф. Стратификација на ризик за стадиум I до III колоректален карцином преку метилација на циркулирачка туморска ДНК и стратификација на ризик)“. Оваа студија е првата мултицентрична студија во светот која применува технологија за мултигенска метилација на крв ctDNA базирана на PCR за предвидување на повторување на колоректален карцином и следење на повторување, обезбедувајќи поекономичен технички пат и решение во споредба со постојните методи на технологија за откривање на MRD, што се очекува значително да ја подобри клиничката употреба на колоректален карцином и значително да го подобри квалитетот на претстојниот живот на пациентите. Студијата исто така беше високо оценета од страна на списанието и неговите уредници, и беше наведена како клучен документ за препораки во овој број, а професорот Хуан Руиз-Бањобре од Шпанија и професорот Ајај Гоел од Соединетите држави беа поканети да го рецензираат. Студијата беше објавена и од GenomeWeb, водечки биомедицински медиум во САД.

Колоректалниот карцином (CRC) е чест малигнен тумор на гастроинтестиналниот тракт во Кина. Податоците на Меѓународната агенција за истражување на ракот (IARC) од 2020 година покажуваат дека 555.000 нови случаи во Кина сочинуваат околу 1/3 од светот, при што стапката на инциденца скокна на второто место на вообичаени видови на рак во Кина; 286.000 смртни случаи сочинуваат околу 1/3 од светот, рангирана како петта најчеста причина за смрт од рак во Кина. Петта причина за смрт во Кина. Забележително е дека кај дијагностицираните пациенти, TNM стадиумите I, II, III и IV се соодветно 18,6%, 42,5%, 30,7% и 8,2%. Повеќе од 80% од пациентите се во средна и доцна фаза, а 44% од нив имаат истовремени или хетерохронични далечни метастази во црниот дроб и белите дробови, кои сериозно влијаат на периодот на преживување, го загрозуваат здравјето на нашите жители и предизвикуваат тежок социјален и економски товар. Според статистичките податоци на Националниот центар за рак, просечното годишно зголемување на трошоците за третман на колоректален карцином во Кина е околу 6,9% до 9,2%, а личните здравствени трошоци на пациентите во рок од една година од дијагнозата може да заземат 60% од семејниот приход. Пациентите со рак страдаат од оваа болест и исто така се под голем економски притисок [2].
Деведесет проценти од лезиите на колоректалниот карцином може да се отстранат хируршки, и колку порано се открие туморот, толку е поголема стапката на петгодишно преживување по радикалната хируршка ресекција, но вкупната стапка на повторување по радикалната ресекција е сè уште околу 30%. Стапките на петгодишно преживување на колоректален карцином кај кинеската популација се 90,1%, 72,6%, 53,8% и 10,4% за фазите I, II, III и IV, соодветно.
Минимална резидуална болест (MRD) е главна причина за повторување на туморот по радикален третман. Во последниве години, технологијата за откривање на MRD за цврсти тумори брзо напредуваше, а неколку тешки опсервациски и интервентни студии потврдија дека постоперативниот статус на MRD може да укаже на ризик од постоперативно повторување на колоректалниот карцином. ctDNA тестирањето ги има предностите што е неинвазивно, едноставно, брзо, со висока пристапност на примерокот и надминување на хетерогеноста на туморот.
Упатствата за NCCN на САД за рак на дебелото црево и кинеските упатства за CSCO за колоректален карцином наведуваат дека за определување на ризикот од постоперативно повторување и избор на адјувантна хемотерапија кај рак на дебелото црево, ctDNA тестирањето може да обезбеди прогностички и предвидливи информации за да помогне во одлуките за адјувантен третман за пациенти со рак на дебелото црево во стадиум II или III. Сепак, повеќето постоечки студии се фокусираат на ctDNA мутации засновани на технологија за секвенционирање со висок пропуст (NGS), која има сложен процес, долго време на спроведување и висока цена [3], со мал недостаток на генерализираност и ниска преваленца кај пациентите со рак.
Во случај на пациенти со колоректален карцином во стадиум III, динамичниот мониторинг на ctDNA базиран на NGS чини до 10.000 долари за една посета и бара период на чекање до две недели. Со мултигенскиот тест за метилација во оваа студија, ColonAiQ®, пациентите можат да имаат динамичен мониторинг на ctDNA по десетина од цената и да добијат извештај за само два дена.
Според 560.000 нови случаи на колоректален карцином во Кина секоја година, клиничките пациенти главно со колоректален карцином на стадиум II-III (процентот е околу 70%) имаат поитна побарувачка за динамично следење, тогаш големината на пазарот на МРД динамичното следење на колоректалниот карцином достигнува милиони луѓе секоја година.
Може да се види дека резултатите од истражувањето имаат важно научно и практично значење. Преку големи проспективни клинички студии, потврди дека технологијата на мултигенска метилација на крв ctDNA базирана на PCR може да се користи за предвидување на повторување на колоректалниот карцином и следење на повторување со чувствителност, навременост и економичност, овозможувајќи подобро прецизна медицина да има корист повеќе пациенти со рак. Студијата се заснова на ColonAiQ®, мулти-генски тест за метилација за колоректален карцином развиен од KUNY, чија клиничка примена вредност во раниот скрининг и дијагноза е потврдена со централна клиничка студија.
Гастроентерологија (IF33.88), врвното меѓународно списание во областа на гастроинтестиналните заболувања во 2021 година, ги објави резултатите од мултицентричните истражувања на болницата Zhongshan на Универзитетот Фудан, Болницата за рак на Универзитетот Фудан и други авторитативни медицински институции во врска со KUNYAN Biological, кои ги потврдија одличните перформанси на раната дијагноза и рано скрининг®Q на ColonngAi рак, и првично истражени на Исто така, ја истражува потенцијалната примена во следењето на прогнозата на колоректалниот карцином.

За понатамошно потврдување на клиничката примена на ctDNA метилација во стратификацијата на ризикот, водење на одлуки за третман и рано следење на повторување во стадиум I-III колоректален карцином, истражувачкиот тим вклучи 299 пациенти со колоректален карцином на стадиум I-III кои биле подложени на радикална операција и собирале примероци од крв во секоја последователна точка (три месеци одвоено) за еден месец по операцијата адју, динамична и динамична крвна терапија. ctDNA тестирање.
Прво, беше откриено дека ctDNA тестирањето може рано да го предвиди ризикот од повторување кај пациенти со колоректален карцином, и предоперативно и рано постоперативно. Предоперативните ctDNA-позитивни пациенти имале поголема веројатност за постоперативно повторување од предоперативните ctDNA-негативни пациенти (22,0% > 4,7%). Раното постоперативно ctDNA тестирање сè уште предвидуваше ризик од повторување: еден месец по радикалната ресекција, ctDNA-позитивните пациенти имаа 17,5 пати поголема веројатност да се повторат од негативните пациенти; тимот, исто така, откри дека комбинираното тестирање на ctDNA и CEA малку ги подобрило перформансите во откривањето на повторување (AUC=0,849), но разликата не била значајна во споредба со само тестирањето ctDNA (AUC=0,839). Разликата не била значајна во споредба со само ctDNA (AUC=0,839).
Клиничкото стадиумирање во комбинација со факторите на ризик во моментов е главната основа за стратификација на ризикот на пациентите со рак, а во сегашната парадигма, голем број пациенти сè уште се повторуваат [4] и постои итна потреба од подобри алатки за стратификација бидејќи во клиниката коегзистираат прекумерно и недоволно лекување. Врз основа на ова, тимот ги класифицираше пациентите со колоректален карцином во стадиум III во различни подгрупи врз основа на проценката на ризикот од клиничка рецидив (висок ризик (T4/N2) и низок ризик (T1-3N1)) и период на адјувантен третман (3/6 месеци). Анализата покажа дека пациентите во високоризичната подгрупа на ctDNA-позитивни пациенти имале помала стапка на повторување доколку примале шестмесечна адјувантна терапија; во нискоризичната подгрупа на ctDNA-позитивни пациенти, немаше значајна разлика помеѓу циклусот на адјувантен третман и исходот на пациентот; додека ctDNA-негативните пациенти имаа значително подобра прогноза од ctDNA-позитивните пациенти и подолг постоперативен период без повторување (RFS); стадиум I и нискоризичен стадиум II колоректален карцином Сите пациенти со ctDNA-негативни немаа повторување во рок од две години; затоа, интеграцијата на ctDNA со клиничките карактеристики се очекува дополнително да ја оптимизира стратификацијата на ризикот и подобро да го предвиди повторувањето.

Слика 1. Плазма ctDNA анализа на POM1 за рано откривање на повторување на колоректален карцином
Понатамошните резултати од динамичкото ctDNA тестирање покажаа дека ризикот од повторување е значително повисок кај пациенти со позитивно динамично ctDNA тест отколку кај пациенти со негативна ctDNA за време на фазата на следење на повторување на болеста по дефинитивен третман (по радикална операција + адјувантна терапија) (Слика 3ACD), и дека ctDNA може да укаже на можност за сликање на туморот порано од Б3 месеци. на рано откривање на повторување на болеста и навремена интервенција.

Слика 2. ctDNA анализа врз основа на надолжната група за откривање на повторување на колоректалниот карцином

„Голем број студии за преводна медицина за колоректален карцином ја водат дисциплината, особено тестирањето на МРД базирано на ctDNA покажува голем потенцијал за подобрување на постоперативниот третман на пациентите со колоректален карцином преку овозможување стратификација на ризикот од повторување, водење на одлуките за третман и рано следење на повторување.

Предноста на изборот на ДНК метилација како нов MRD маркер во однос на детекцијата на мутации е тоа што не бара скрининг за секвенционирање на целиот геном на ткивата на туморот, директно се користи за тестирање на крвта и избегнува лажно-позитивни резултати поради откривање на соматски мутации кои потекнуваат од нормални ткива, бенигни заболувања и клонална хематопоеза.
Оваа студија и други сродни студии потврдуваат дека тестирањето на МРД базирано на ctDNA е најважниот независен фактор на ризик за повторување на колоректалниот карцином на стадиум I-III и може да се користи за да помогне во донесувањето одлуки за третман, вклучително и „ескалација“ и „намалување“ на адјувантна терапија МРД е најважниот независен фактор на ризик за повторување по операцијата за стадиум I-III колоректален карцином.
Областа на МРР брзо се развива со голем број иновативни, високо чувствителни и специфични анализи базирани на епигенетика (метилација на ДНК и фрагментомика) и геномика (ултра-длабоко насочено секвенционирање или секвенционирање на целиот геном). Очекуваме дека ColonAiQ® продолжува да организира клинички студии од големи размери и може да стане нов показател за MRD тестирање што комбинира пристапност, високи перформанси и достапност и може да биде широко користен во рутинската клиничка пракса“.
Референци
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Рано откривање на молекуларна резидуална болест и стратификација на ризик за стадиум I до III колоректален карцином преку циркулација на ДНК. ЈАМА Онкол. 20 април 2023 година.
[2] „Отоварот на болеста на колоректален карцином кај кинеската популација: дали се промени во последниве години? , Кинески весник за епидемиологија, том 41, бр. 10, октомври 2020 година.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, и сор. Целно секвенционирање на следната генерација на ДНК на циркулирачки тумор за следење на минимална резидуална болест кај локализиран рак на дебелото црево. Ен Онкол. 1 ноември 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Рафинирачка адјувантна терапија за неметастатски рак на дебелото црево, нови стандарди и перспективи. Третман за рак Рев. 2019; 75:1-11.